编者按
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为新型糖尿病治疗药物，不仅能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高糖素分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降糖和减重作用，同时兼具多重代谢获益，有明确的心肾保护作用，越来越广泛地被应用于临床。当前糖尿病的管理既强调控制好危险因素，也强调关注糖尿病最终结局，以心、脑血管结局以及肾脏、眼部微血管并发症为导向的糖尿病综合管理理念逐渐进入大众视野。本期由昆明医科大学第一附属医院李妍、胡琴和李斓医生分享3个经典临床病例，从实践中总结GLP-1类似物司美格鲁肽的使用经验，并邀请李会芳教授进行点评，旨在进一步剖析司美格鲁肽的临床获益、使用疗程、使用剂量及安全性等，同时为广大临床医生提供临床参考。
病例一
联合2种口服降糖药物血糖控制欠佳
基本信息：男，72岁，因“发现血糖升高12年”入院。缘于12年前体检时发现血糖高，空腹血糖（FPG）：8mmol/L，无多饮、多尿、消瘦，行口服葡萄糖耐量试验后诊断为“2型糖尿病”，予二甲双胍片口服，10年前开始加用瑞格列奈片1mg 3/日，近1年患者出现夜尿，1次/1夜，偶测空腹血糖 11mmol/L。病程中无四肢皮肤瘙痒、感觉异常、麻木。入院后患者精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体重近期无明显变化。既往脑梗死病史14年，现服用阿司匹林、阿托伐他汀。2010年行颈部血管支架手术。
体格检查：BMI 34.2kg/m2，甲状腺体积增大，心肺腹未见明显异常，双下肢无水肿。
辅助检查：糖化血红蛋白（HbA1c）10.3%；FPG 7.06mmol/L，餐后2小时血糖（2h PPG）10.72mmol/L；LDL-C 3.45mmol/L，TC 4.95mmol/L，TG 1.4mmol/L；肝肾功能未见明显异常；24小时尿白蛋白测定未见异常；胰岛素-C肽释放试验结果如表1所示；心电图：正常；腹部超声：正常；胸片检查：主动脉和冠脉钙化。
表1 胰岛素-C肽释放试验结果
疾病诊断：①2型糖尿病 ②高血压3级 极高危 ③肥胖症 ④陈旧性脑梗死
诊治过程：入院后对患者进行生活方式干预。降糖方面：停用二甲双胍和瑞格列奈，改为二甲双胍恩格列净 500mg BID，同时联合司美格鲁肽 0.5mg QW，血糖平稳下降，1周后血糖达标。
病例二糖尿病病史长+依从性差
基本信息：女，64岁，因“发现血糖升高11年”入院。11年前诊断为2型糖尿病，给予“二甲双胍+瑞格列奈”降糖，2天后因胃部不适停用二甲双胍，其间未监测血糖，后因头晕、疑似低血糖自行减少瑞格列奈用药次数及剂量，监测FPG 5-8mmol/L，2h PPG 6-9mmol/L；2017年复诊再次加用二甲双胍，监测FPG 6-7mmol/L，2h PPG 7-8mmol/L；近1月来感右手指麻木，偶有视物模糊，无下肢麻木、蚁行感，无全身皮肤瘙痒，无黑蒙等症状。既往高血压病史15年，最高血压155/90mmHg，“苯磺酸氨氯地平5mg QD”降压治疗，血压控制可；5年前在临沧市人民医院行胆囊切除术。
体格检查：Bp 133/87mmHg，BMI 30.8kg/m2，腰围105cm，心肺腹未见明显异常。双下肢无凹陷性水肿。
辅助检查：HbA1c 6.8%；TG 1.62mmol/L、HDL-C 1.7mmol/L、LDL-C 3.82mmol/L、TC 5.83mmol/L；心肌酶、血淀粉酶、血沉、C反应蛋白：正常；24小时尿白蛋白：正常；胰岛素-C肽释放试验结果如表2所示；心脏彩超：室间隔增厚，升主动脉内径增宽；腹部超声：轻度脂肪肝，脾脏囊肿；胸片检查：心肺未见异常。
表2 胰岛素-C肽释放试验结果
疾病诊断：①2型糖尿病 ②高血压1级
诊疗经过：入院后给予糖尿病饮食、运动宣教，停用瑞格列奈，保留二甲双胍 0.5g BID基础上联合司美格鲁肽 0.25mg QW。治疗1周后血糖达标。
病例三重度肥胖+肾功能不全
基本信息：男，23岁，因“口干、多饮4年”入院。4年前诊断为2型糖尿病，给予“二甲双胍 0.5g TID”降糖，此后先后应用“甘精胰岛素、利拉鲁肽、达格列净、阿卡波糖”降糖，1月前患者再次出现口干、多饮。既往1年前诊断肾功能不全，长期服用“参乌益肾、尿毒清、开同”；高血压病史1年，最高血压160/？mmHg，平素服用“苯磺酸氨氯地平 5mg QD+厄贝沙坦 0.5g TID”，血压控制尚可。胆囊切除术后3月；1年前因眼底出血于红会医院行左眼玻璃体手术。
体格检查：身高155cm，体重99kg，BMI 41.2kg/m2，腰围126cm，心肺腹未见明显异常，双下肢无水肿。
辅助检查：FPG 7.36mmol/L，2h PPG 8.47mmol/L，HbA1c 12.1%；TG 2.97mmol/L、HDL-C 0.65mmol/L、LDL-C 4.78mmol/L、TC 6.56mmol/L；肾功能不全；心肌酶、血淀粉酶、血沉、C反应蛋白：正常；24小时尿白蛋白：正常；胰岛素-C肽释放试验结果如表3所示；心电图：正常；腹部超声：未见异常；胸片检查：右肺少许微结节，随诊；眼底照相：糖尿病视网膜病变；肌电图：提示糖尿病周围神经传导减慢；双下肢多普勒超声检查提示：踝肱指数（ABI）正常；神经痛阈测定：双足大脚趾前端深感觉良好，发生神经性溃疡为低风险；双足背存在轻-中度深感觉障碍，发生神经性溃疡为中度风险，提示患者有周围神经病变。
表3 胰岛素-C肽释放试验结果
疾病诊断：①2型糖尿病 ②慢性肾衰竭 失代偿期 ③高血压2级（极高危组） ④肥胖症 ⑤胆囊术后
诊治过程：入院后密切监测血糖，予糖尿病饮食及运动管理；降糖、降压、减重治疗；降糖方面：司美格鲁肽 1mg QW+甘精胰岛素16u睡前皮下注射+阿卡波糖 50mg TID+利格列汀 5mg QD；1周后血糖平稳下降，1月后复查血糖达标，3月后血糖维持达标，FPG 4.9mmol/L，2h PPG 5.8mmol/L。
病例解读
本文中的3例患者是临床工作中常见的2型糖尿病（T2DM）病例。除血糖控制欠佳外，3例患者都存在多种心血管疾病危险因素，包括肥胖、高血压、高脂血症等代谢紊乱，应优先考虑具有心血管获益且减轻体重的降糖药物。尤其是第3例患者，青年男性，存在肾功能不全，制定降糖方案时既要重视有效性，更要关注安全性。总之，治疗目标为维持血糖平稳，多重代谢获益，延缓疾病进展，改善糖尿病临床结局。
专家访谈面对面
《国际糖尿病》
在T2DM患者中，GLP-1RA的心血管保护作用可能与药物暴露程度相关，应用更高剂量的司美格鲁肽是否增加不良反应？
李会芳教授：
首先，病例1是老年患者，但是年龄对司美格鲁肽的药代动力学没有影响，不需要根据年龄调整药物剂量。其次，应用司美格鲁肽治疗中最常见的不良事件为胃肠道不良事件，多为轻中度、一过性，随治疗时间的延长，发生率逐渐降低[1]。且严重不良事件发生率很低，整体使用安全性良好。临床实践中，使用司美格鲁肽通常是小剂量起始，逐渐加量。如果患者耐受性良好可以加速剂量增加。当然，在加量的过程中，有些患者的胃肠道反应随之增加，一般经过1-2周的时间大部分患者就可以耐受。
对Ⅲ期 SUSTAIN系列研究进行汇总分析显示，在相同剂量组，平均稳态浓度越高的患者恶心和呕吐的发生率越高，而在固定暴露水平下，司美格鲁肽 1.0mg QW维持剂量下患者恶心的比例略低于司美格鲁肽 0.5mg QW，即高暴露剂量导致的胃肠道不良反应会随剂量逐渐增加而缓解[2]。SUSTAIN FORTE 研究显示，司美格鲁肽进一步增加剂量到 2.0mg QW 后，胃肠道不良反应发生率与1.0mg组相似[3]。荟萃分析显示GLP-1RA药物暴露与主要心血管不良事件（MACE）风险降低呈线性相关[4]。为了实现心血管获益最大化，临床工作中，在患者可以耐受的前提下，可以增加司美格鲁肽剂量至1.0mg。
《国际糖尿病》
司美格鲁肽持续应用多长时间才能带来心肾获益？
李会芳教授：
临床工作中，可以使用司美格鲁肽治疗对T2DM患者进行长期管理。郭立新教授的研究显示肠促胰素类药物暴露和MACE HR之间的线性暴露-反应关系。肠促胰素类药物治疗的心血管获益可能发生在GLP-1RA暴露水平较高和暴露时间增加时，累积暴露剂量可能是一个决定性因素[4]。SUSTAIN 6研究是司美格鲁肽的心血管结局研究，中位随访2.1年，结果证实该药具有明确的心血管获益[5]。利拉鲁肽的LEADER研究经过中位3.8年的随访，观察到利拉鲁肽可以显著降低MACE风险、心血管死亡、全因死亡的风险[6]。ADA指南推荐，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭（HF）和（或）慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，可以优先选择新型降糖药物GLP-1RA，以降低心肾事件风险[7]。且足量长期应用获益更加明显。
《国际糖尿病》
T2DM合并肾功能不全的患者应用司美格鲁肽时需要注意什么？司美格鲁肽是否可以延缓肾功能不全的进展?
李会芳教授：
病例3中，患者为青年男性，重度肥胖合并肾功能不全。对于存在轻度、中度和重度肾损害的患者使用司美格鲁肽时，无需调整药物剂量，但由于对终末期肾脏病（ESRD）患者的用药经验有限，目前尚不推荐ESRD患者使用该药[8]。KDIGO指南推荐，GLP-1RA可优先用于合并肥胖、T2DM的CKD患者，以有目的地促进减重[9]。GLP-1RA的肾脏保护作用涉及的主要途径包括改善血糖控制，通过受体激活途径减少肾脏的炎症和纤维化[10]。此外，GLP-1RA可以调节尿钠和利尿，维持肾脏中的钠稳态[10]。FLOW研究是一项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的优效性试验[11]。
该试验在标准治疗基础上，针对T2DM合并CKD患者，评估司美格鲁肽 1.0 mg 注射剂对比安慰剂防止肾损害进展和肾脏疾病风险的肾脏结局以及心血管死亡结局。FLOW研究的主要目的是通过复合主要终点以明确：延缓CKD进展，降低肾脏及心血管死亡风险。试验方案规定了在主要终点事件出现次数达到预先设定标准时可进行中期分析。中期分析的结果已满足预先设定的特定疗效标准，因此予以提前终止该试验，相信未来不久FLOW研究的具体试验数据就会正式揭晓。SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽治疗组首次发生MACE风险降低了26%，其中非致死性卒中的风险更是大幅降低了39%，显著降低肾脏事件风险达36%[5]。随着相关临床研究的发展，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理也随之发生变化；这在国内外诊疗指南更新中，体现为从“以降糖为中心”到“以结局为中心”的观念变革。
司美格鲁肽作为一种具有良好控糖能力和极低低血糖风险的新型降糖药，在临床中被广泛应用。该药不仅能够强效安全降糖，还可以改善心血管代谢指标（如降低收缩压、改善血脂、减轻体重），降低肾脏不良事件风险，助力患者血糖优质达标，是糖尿病患者的理想之选。
李会芳 教授
昆明医科大学附属第一医院
主任医师，博士，博士生导师，昆医附一院内分泌二科主任，云南省“兴滇英才”名医，云南省中青年学术技术带头人后备人才，云南省医学学科带头人
中国医师协会内分泌代谢科分会第一届青年委员
中国老年医学会内分泌代谢病分会第二届委员
云南省医学会内分泌学分会副主任委员
云南省心血管代谢联盟执行主席
云南省医院协会内分泌科管理专业委员会副主任委员
云南女医师协会内分泌分会常务委员
先后承担国家自然科学基金资助项目3项，主持省级科研项目1项、厅级1项，发表学术论文40余篇。
参考文献
1.Warren M, et al. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(9): 2291-2297.
2.Petri K, et al. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(9):2238-2245.
3.Frías JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(9):563-574.
4.Pan Q, et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13:893971.
5.Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834-44.
6.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.
7.ElSayed NA ,et al. Diabetes Care , 2023 , 46 (Suppl 1) : S140-S157.
8.司美格鲁肽注射液说明书. [J].
9.Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int ,2020 ,98 (4S) :S1-S115.
10.Alicic RZ, et al. Nat Rev Nephrol. 2021 Apr;17(4):227-244.
11.ROSSING P, et al. Nephrol Dial Transplant. 2023 Aug 31;38(9):2041-2051.
